自卵巢早衰什么时间查体免疫性疾病研究进展一览

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  本期为大家带来的是自体免疫疾病相关领域的研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。

  1. Cell:揭示肠道微生物组与自身免疫疾病存在关联

  

  很多人把“细菌”这个单词与肮脏和恶心的东西关联在一起。加拿大卡尔加里大学卡明医学院的Pere Santamaria博士并不同意这一点。Santamaria说,我们体内的细菌,即微生物组,对我们的健康产生各种积极的影响。“我们肠道中的细菌实际上具有很多有益的功能。它助孕3号中成药会帮助代孕吗们有助我们消化,阻止病原体感染和训练我们的免疫系统如何加以应对。”

  如今,在一项新的研究中,Santamaria和卡明医学院的Kathy McCoy博士及其团队揭示出肠道微生物组中的一种调节促炎性细胞和抗炎性细胞的新机制。McCoy说,“我们发现由被称作拟杆菌的肠道细菌表达的一种蛋白快速地招募白细胞来杀死一种导致炎症性肠病的免疫系统细胞,从而阻止IBD发生。我们认为这种机制可能有助阻止大多数人患上IBD。”

  然而,这种被称作整合酶的蛋白招募白细胞的方法有一个缺点。Santamaria说,“在一些人中,这些白细胞对导致IBD的细菌的存在作出过度反应。导致IBD等问题的原因不是这些细菌本身,而是这种蛋白触发免疫系统产生的严重反应。这些相同的过度活化的白细胞也是导致糖尿病等其他的自身免疫疾病的细胞。这一发现证实了肠道微生物组对免疫系统的影响,并发现了肠道微生物组变化能够增加自身免疫疾病风险的新机制。尽管我们专门研究IBD,但是肠道中的多种蛋白可能通过类似的机制促进其他的自身免疫疾病产生。”

  对肠道微生物组的研究需要分离动物模型中的单个细菌以便排除其他的环境因素。McCoy说,“正是在无菌小鼠中首次开始我们的研究合作。”在加入卡尔加里大学之前,McCoy一直在瑞士伯尔尼大学研究无菌小鼠。“Santamaria博士将他的小鼠品种送给了我,让它们保持无菌,随后我们能够添加回在肠道中表达或不表达这种蛋白的单个细菌物种来研究由此产生的影响。”六年后,Santamaria和McCoy仍然在一起合作,并展望他们的发现的未来影响。

  虽然有必要开展更多的研究,但是Santamaria和McCoy乐观地认为利用肠道微生物组力量的新疗法将会被开发出来。2017年11月在卡尔加里大学卡明医学院新开设的加拿大西部微生物组中心无菌设施将为研究肠道细菌提供完美的空间。McCoy说,“我们将能够研究特定的肠道微生物组,而无需考虑其他的环境变量。这将有助我们推动这项研究和完成很多关于肠道微生物组影响的其他研究。”

  相关研究结果发表在2017年10月19日的Cell期刊上,论文标题为“A Gut Microbial 注射胎盘素可以助孕吗 Mimic that Hijacks Diabetogenic Autoreactivity to Suppress Colitis”。

  2. PNAS:治疗自身免疫紊乱新机制

  

  最近,来自德国的研究者们的一项新发现加深了我们队自体免疫疾病机制的认知。他们首次证实了程序性的细胞死亡、补体系统激活以及患者系统性炎症反应引发的器官损伤之间的联系。相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。

  抗中性粒细胞胞浆抗体伴随性血管炎的主要症状是机体免疫系统攻击白血球,导致小血管炎症反应的产生。血管炎往往会导致肾脏功能衰竭,同时也会影响肺脏以及其它器官的功能。常规的治疗手段是基于对免疫系统的压制发挥作用,这种方法或许能够阻断疾病的恶化,但调经助孕胶囊促排卵么也具有十分明显的副作用。

  因此,该疾病的发生原因究竟如何呢?最近,由Adrian Schreiber博士领导的研究组发现这一疾病的发生是由于机体白细胞的程序性死亡导致的。

  靶向自身蛋白的的抗体能够特异性地识别白细胞表明的某些抗原分子,进而激活坏死性凋亡以及NET的形成。NET即neutrophil extracellular traps,指的是由DNA组成的胞外复杂网状结构。研究者们发现这些结构对于补体系统的激活具有重要的作用,进而导致疾病的发生。利用一系列遗传修饰动物模型以及药理学模型,研究者们发现坏死性凋亡是严重血管炎发生的关键环节之一,同时也会导致肾脏功能的紊乱。

  “通过药物处理特异性地抑制程序性细胞凋亡后续可以成为治疗ANCA的新方法”,Schreiber博士说道:“目前的首个临床试验正在进行中,我们对此拭目以待”。

  3. Heart:自身免疫疾病会增加心血管事件和死亡风险!

  

  来自德尔马医学研究所医院和IDIAP Jordi Gol的研究人员刚刚发表了一篇文章。该文章显示,自身免疫性疾病会显著地增加心血管危险以和总体死亡率。这在患有类风湿关节炎或??????????????系统性红斑狼疮的人群中尤为明显。此外,该研究也看到诸如克罗恩病或溃疡性结肠炎等炎性肠病也会增加中风和死亡的风险。该文章发表在本月的Heart期刊上。

  这项研究为期6年,分析了近100万名年龄在35至85岁之间的无心血管病史人群。如此大的样本足以估计被诊断患有自身免疫病人群的心血管事件发生率和死亡率。其中一些疾病相对普遍,因此它们的影响非常显著。据估计,在西班牙有15万至20万人患有类风湿性关节炎,10万人患有克罗恩病和溃疡性结肠炎。

  "我们想确定冠心病、卒中或总体死亡的风险在身患克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或强直性脊椎炎等自身免疫病的病人中是否有增加,并确定发病的病理学机制。" IMIM心血管病流行病学研究组研究人员、也是该文章的主要作者MaríaGrau解释说。

  研究结果表明,诸如狼疮、类风湿性关节炎等结缔组织的系统性失调与更大的心血管风险和总体风险率有关。其次是克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎性肠病,这些病的卒中和死亡风险会增加。虽然过去的研究已经表明了慢性自身免疫炎性疾病和心血管风险之间的关系,但本文的大样本和研究设计使该结果具有更广泛的意义。

  "我们相信,类风湿性关节炎和狼疮所增加的心血管问题风险和死亡风险是因为炎症、代谢因素、治疗和疾病相关因素的相互作用," MaríaGrau解释说,"因此,开发新工具-即自身免疫炎性疾病活动的生物标志物-来预测心血管事件,可帮助减少这些事件的发生。"

  预防是关键

  心血管疾病的一级预防是公共卫生议程的关键优先事项,因为心血管疾病是发达国家的主要致死因素,且在发展中国家的发病率不断增长。心血管疾病的共同基础是动脉粥样硬化-一种在一个人的一辈子中所表现的炎性退行过程。

  自身免疫病会在最有活力的人生阶段影响人们,且杀伤力非常大。早期检测很关键,因为在疾病初期有一个阶段是能避免对其他器官的永久性损伤的。更好地理解这些情况与心血管疾病发病的关系可帮助在早期进行风险因子的评估的管理,从而改善这些病人的长期结果。

  4. Cell:重磅!揭示自身免疫疾病中表位扩散之谜

  

  一项花费了4年取得的新发现有潜力改变我们看待自身免疫疾病和理解免疫细胞如何和为何开始攻击体内不同组织的方式。

  美国哈佛医学院波士顿儿童医院的Michael Carroll博士说,“一旦人体对它自己的组织的耐受性丧失,发生的一连串反应就像一辆失控的火车。对人体自身的蛋白或者抗原作出的免疫反应看起来完全类似于人体对外源病原体作出的反应。”

  Carroll团队多年来一直在研究狼疮模式小鼠,以便更好地理解自身免疫疾病的复杂细节。他们最新的发现揭示出缺乏控制的B细胞---能够产生抗自卵巢早衰什么时间查体免疫性疾病研究进展一览体并且对免疫系统进行编程来攻击某些抗原的免疫细胞---能够触发身体发起自身免疫攻击。除此之外,B细胞的免疫靶向指令还能够快速地扩展,从而对体内的更多组织发起攻击。相关研究结果发表在2017年8月24日的Cell期刊上,论文标题为“Clonal Evolution of Autoreactive Germinal Centers”。

  Carroll和他的团队认为他们的发现最终能够揭示一种被称作表位扩散的生物学现象。表位扩散指的是当免疫系统开始攻击体内其他部位表面上的之前未被要求摧毁的抗原。

  表位扩散是自身免疫疾病的一种特征,这是因为它导致对体内自身的组织发起广泛的免疫攻击,而理解是什么触发它可能为开发旨在阻止自身免疫反应的新疗法打开大门。

  论文第一作者S?ren Degn博士说,“长期以来的临床观察结果是自身免疫疾病随着时间的推移发生进化,对不断扩大的器官和组织发起攻击,这种现象就被称为‘表位扩展’。”在患者中,这意味着临床症状的扩大,包括关节疼痛、肾脏损伤和严重的皮疹。但是在此之前,我们对这种过程如何发生在很大程度上仍是未知的。

  多彩的免疫系统

  为了理解是什么导致表位扩散,Carroll团队在一种通常被称作狼疮的自身免疫疾病模式小鼠中采用了一种被称作“五彩纸屑”的技术。

  Degn说,“狼疮被誉为‘伟大的模仿者’,这是因为这种疾病能够具有如此多不同的类似于其他常见疾病的临床表现。它是一种多器官疾病,具有多种潜在的抗原靶标和受影响的组织,并且涉及多种‘免疫参与者’。狼疮被认为是一种原始的自身免疫疾病,这就是研究它是如此有趣的原因。”

  通过研究小鼠,Carroll团队利用荧光“标记”蛋白区分不同的B细胞,正如人体中那样,这些B细胞是协助发起免疫反应的细胞。当身体识别一种抗原时,B细胞聚集在被称作生发中心的细胞簇中。

  论文共同作者、Carroll实验室博士后研究员Cees van der Poel博士说,“这就是在感冒或喉咙痛发生时,淋巴结发生肿胀的原因。这些生发中心填充在淋巴结中,准备发起免疫反击。脾脏是生发中心形成的另一个部位。”

  在这些生发中心内,作为对被检测到的抗原作出的反应,B细胞产生竞争性的抗体,这些抗体相互竞争以便产生最好的抗体来完成中和这种入侵的威胁的任务。最终,这些最好的携带着最为有效抗体的B细胞克隆触发免疫攻击。然而,如果身体不正确地识别到它自己的组织表面上的一种“自身抗原”,那么这种高度有效的过程能够造成严重破坏。

  通过利用荧光颜色区分B细胞克隆,Carroll团队观察到相同的生发中心活性在自身免疫反应期间发生。在狼疮模型中,这些B细胞“颜色”努力产生自身抗体。

  van der Poel说,“这真地是微观世界中的自然选择。一旦被激活,存在10种不同的颜色来代表不同的B细胞克隆。在一到两个星期内,这种颜色多样性开始发生转变---最终一种颜色占据主导地位,这代表着单个B细胞克隆胜出。”

  阻断自身免疫疾病

  Carroll说,一旦触发自身免疫反应,“这就好比是一辆失控列车离开车站”,而且免疫系统开始攻击体内其他地方存在的其他的相类似的自身抗原。

  Degn说,“随着时间的推移,初始时产生‘胜出的’自身抗体的B细胞开始招募其他的B细胞来产生附加的破坏性的自身抗体---正如一块鹅卵石被扔进水中,涟漪就会扩散开来。”

  Carroll说,“这一发现是令人吃惊的。它不仅告诉我们自身反应性B细胞不仅在生发中心内竞争来产生自身抗体,而且我们也观察到这种免疫反应发生扩散而攻击体内的其他组织,从而快速地导致表位扩散。”

  如今,鉴于这种模式小鼠允许这些研究人员观察到自我耐受性丧失和自身反应性的表位扩散,他们将进一步研究炎症、免疫系统导致的天然的细胞死亡/移除和细胞核内的抗原之间的复杂相互作用如何加剧B细胞产生自身抗体。

  Carroll说,就目前而言,理解生发中心内的B细胞活性如何与表位扩散存在关联是向正确的方向迈进了一大步。他们猜测一种“阻断”生发中心的疗法可能有朝一日被用来阻止自身免疫疾病的恶性循环。

  Carroll说,“在自身免疫反应期间,阻断生发中心可能潜在地阻断这种表位扩散过程。如果能够短暂地阻止这种适应性免疫系统,那么它可能允许身体重置它的免疫反应和关闭自身免疫。”

  5. PNAS:深入解读调节性T细胞的功能有望帮助开发癌症和自身免疫疾病的新型疗法

  

  调节性T细胞是机体免疫系统的交通警察,其能够有效指导其它免疫细胞何时出动以及何时停止行动,阐明如何指挥调节性T细胞的活性对于改善癌症免疫疗法以及开发治疗自身免疫疾病的新型疗法具有重要的意义,比如风湿性关节炎和1型糖尿病。

  近日,一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中,来自索尔克研究所的研究人员通过研究首次发现了一种特殊蛋白质能够控制调节性T细胞的存活和功能,相关研究或能帮助研究人员开发多种方法来影响调节性T细胞的功能,最终使得和免疫相关的疗法变得更加有效。

  研究者Ronald Evans表示,调节性T细胞常常处于炎症的十字路口,如果在环境中机体中含有过多的调节性T细胞,那么气就会削弱免疫反应,而如果机体中调节性T细胞的数量过少,机体就会患上慢性炎症。目前并没有良好的靶点能帮助控制调节性T细胞,而这项研究却非常重要,因为其能够帮助研究者阐明细胞代谢在这些免疫细胞功能发挥上所扮演的关键角色。

  研究者所发现的蛋白质名为Lkb1,激酶是一类能够催化细胞内反应的酶类,此前研究者认为,Lkb1在细胞代谢过程中扮演着关键角色,但这项研究中,研究者并不清楚Lkb1是否能够控制调节性T细胞在免疫反应中的功能。研究者Annette Atkins说道,当我们谈论到代谢时,大部分人都会考虑到一些因素,比如我们所吃的东西,锻炼的程度等,但这项研究中我们观察了单一细胞的代谢情况,通过中和细胞制造能量的能力,研究者就能够看到非常严重的自身免疫疾病。

  当前研究中,研究者利用机体调节性T细胞中Lkb1基因被敲除的小鼠模型进行研究,小鼠会表现出多种自身免疫疾病症状,同时会在出生后不久死亡。后期深入研究结果表明,小鼠机体中调节性T细胞的正常代谢功能被打断了,而且这些细胞中含有功能缺陷的线粒体,从而产生ATP的水平就会被明显减弱。

  研究者认为,Lkb1通路对于向调节性T细胞提供能量非常重要,一旦缺失该通路,调节性的T细胞就无法制造足够的能量来保持功能。而且调节性T细胞还需要能量来完成自己的工作,来抑制其它种类的T细胞攻击机体,这是研究者此前并未发现的一种特殊机制。

  这项研究对于后期研究人员开发新型癌症免疫疗法及自身免疫疾病疗法具有重要的意义。在癌症中,调节性T细胞会被肿瘤招募来抑制其它类型T细胞发挥功能,包括杀伤性T细胞等,为了增强癌症免疫疗法的效果,研究人员就需要发现能够阻断Lkb1途径的方法,而这种抑制作用所产生的后果就是增强了机体抵御其它类型T细胞的免疫反应,从而就能够帮助有效破坏肿瘤。

  从另外一方面来讲,增强调节性T细胞的能力来抑制其它免疫细胞发挥功能还能够抑制自身免疫反应,而这是通过抑制这些细胞攻击机体器官和组织来实现的;增强调节性T细胞的数量还能够在患者器官移植后转移机体的免疫排斥反应。研究者表示,尽管Lkb1本身很难被靶向作用,但这项研究中我们在该信号通路下游鉴别出了能被药物修饰改变的关键分子,这些药物要么会抑制要么就会增强该通路的活性,后期研究人员还需要更多深入的研究来开发出有效治疗癌症和自身免疫疾病的新型药物。

  6. Nat Immunol:病毒感染可以治疗自体免疫疾病

  

  抗体是抵抗病毒或细菌入侵机体的关键武器,它通过中和病原体的方式发挥作用。然而,随着机体在针对感染产生更加有效的抗体的同时,也会产生结合能力更加强的自体免疫性抗体分子,从而引发类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮以及多发性硬化等等。

  最近,来自阿拉巴马大学伯明翰分校医学院的助理教授André Ballesteros-Tato等人则针对这一问题进行了深入了研究。在发表在《nature immunology》杂志上的一篇文章中,Ballesteros-Tato等人利用小鼠模型研究了免疫系统抑制自体免疫疾病的调节机制。通过给小鼠接种流感病毒,作者发现小鼠免疫反应的后期会产生一种特异性的免疫细胞,即T滤泡调节性细胞。这些细胞能够抑制自体免疫抗体的产生,但同时不会对抗病毒免疫反应有任何影响。

  “这项研究揭示了自体免疫疾病发作的机制”,Ballesteros-Tato说道。

  滤泡调节性T细胞相比调节性T细胞是此前了解较少的细胞类群。UAB的研究者们发现这两类细胞在病毒感染过程中的作用并不相同。众所周知,IL-2在免疫反应发生时会有显著的升高,并且能够刺激常规Treg的增殖。在小鼠实验中,作者发现这类细胞的数量在感染一星期之后达到了顶峰。然而,作者发现IL-2信号则会抑制TFR的表达,其中Blimp1起着关键的作用:Blimp1能够抑制Bcl-6的转录活性,进而抑制TFR的表达。

  当流感病毒数量得到控制以及IL-2的水平降低之后,一些Treg细胞表面CD25的表达量开始下降,这些细胞Bcl-6的转录活性升高,进而向TFR方向分化,并且在感染30天之后达到了顶峰。TFR细胞能够迁移至淋巴结的滤泡中,帮助B细胞基因重排产生更加强的抗体。

  在滤泡中,TFR细胞能够抑制自体反应性B细胞的增殖,但不会影响机体抵抗流感病毒的免疫反应。通过实验手段敲除TFR细胞或抑制其发育能够导致B细胞的扩增以及自体反应性抗体的产生。

  “总之,我们的数据表明IL-2信号能够暂时性地抑制TFR细胞的反应,但是一旦免疫反应得到了解决,TFR细胞则会发生分化以及迁移至滤泡中,进而维持B细胞的耐受性。”研究者们这样说道。

  7. Nature:“基因剪刀”—CRISPR-Cas9变“钝“为自体免疫病研究提供新启示

  我们机体细胞中含有22000个基因,但对于每个细胞来说,其常用的基因组合往往各不相同。这种基因表达与抑制的特征最终影响了细胞类型的形成,例如肾脏、大脑、皮肤、心脏等等。

  为了调控这种基因表达的特征,基因组中存在很多调控元件,它们受外界信号的影响对基因的表达“开闭”进行精确地调控。其中有一类叫“增强子”的元件,这段序列与基因编码区相隔几万个碱基对,但仍具有增强基因表达的能力。基因表达调控的紊乱会导致很多疾病的发生,但由于它们的功能存在严格的时空特性,即仅仅在特定的条件下、特定的细胞中会发挥作用,因此往往难以研究。

  如今,来自加利福尼亚大学的研究者们利用修饰后的CRISPR系统寻找增强子,这一更新后的工具并不具有基因编辑能力,相反地,它能够精确地定位增强子存在的区域。根据最近发表在《nature》杂志上的相关结果,来自UCSF的研究者们利用这种叫做CRISPR activation 的工具成功地找到了调控免疫细胞发育的增强子。这段序列对于自体免疫疾病的发生具有重要的作用。

  CRISPR技术能够使得研究者们快速地理解表达蛋白质的基因的功能。最常用的一项应用就是将其与CAS9酶联合使用,对特定的DNA序列进行剪切。利用这一技术,研究者们能够快速且精确地对任何基因进行编辑,从而观察这些改变对细胞或机体功能的影响。

  然而基因占据基因组的比例不足2%,而剩余包括增强子在内的98%的序列难以研究。研究者们能够寻找通过蛋白质与DNA的结合特征寻找潜在的增强子区域,但关于增强子与基因的相互作用则十分困难。此外,由于增强子活性存在严格的时空特性,因此仅仅通过CRISPR-CAS9技术切除增强子区域并不会起到多大帮助。

  而来自USCF的Jonathan Weissman教授等人开发出的这种叫做“CRISPRa”的技术则能够对增强子进行精确地激活。与传统的CRISPR-CAS9技术不同,CRISPRa利用修饰后的Cas9酶与CRISPR联合使用,能够在找到特定DNA序列之后进行靶向激活,而非切割。该技术最早是应用于寻找启动子区域,而这一次研究者们则试图寻找增强子区域。

  具体地,研究者们研究的是一种编码“IL2RA”的蛋白的基因。该蛋白对于T细胞的功能具有重要的作用。IL-2RA能够决定T细胞启动炎症反应或进行免疫抑制。如果该基因的增强子区域出现故障,那么细胞将难以起到抑制炎症反应的能力,从而导致自体免疫疾病的发生。

  通过对IL2RA上游的DNA序列进行连续筛选,作者发现一段序列对于调控IL2RA的产生具有重要的作用,并最终证明其为IL2RA基因的增强子。

  研究者们希望下一步对这一技术进行扩展,或许能够同时对更多的基因进行增强子筛选。此外,他们还希望这一方法能够用于研究所有类型细胞的遗传互作情况。

  8. PNAS:组织相容性复合体通过调节肠道微生物稳态保护机体不受I型糖尿病与其它自体免疫性疾病的影响

  

  最近一项研究发现,一种保护机体抵抗自体免疫疾病,尤其是I型糖尿病的基因是通过改变肠道微生物的组成发挥功能的。小鼠水平的试验结果表明,发育关键时期如果体内的肠道微生物组受到抗生素的破坏之后,该基因保护机体免受I型糖尿病的作用会受到明显的影响。这一发现再次强调了婴幼儿应尽量避免接触抗生素的重要性。

  控制机体免疫系统的平衡是十分复杂的。达到这一目标必须同时保持对外源病原体的敏感性以及对自体分子的耐受性。如果免疫系统错误地对自体发起攻击,则会导致自体免疫疾病的发生。保证免疫系统的特异性的关键在于细胞表面的组织相容性复合体。长期以来,科学家们已经知道编码这些蛋白质的基因能够阻止自体免疫疾病的发生,尤其是I型糖尿病。

  然而,这些基因以及蛋白质调节机体的免疫系统的活性的内在机制一直了解的不够清楚。如今,来自哈佛大学的研究者们发现这些基因中至少有一种是通过调节肠道微生物的稳态发挥其保护功能的。相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。实验结果表明,尽管拥有这一基因,但小鼠如果在出生之后的一段时间内接受抗生素处理,使其肠道内的微生物结构受到破坏之后,仍然会产生严重的胰腺炎。

  这项发现证明肠道微生物是自体免疫疾病以及胰腺功能的重要催化剂。肠道微生物组结构的破坏会导致糖尿病的发生。这一发现为靶向肠道微生物的抗糖尿病免疫疗法提供了新的思路。

  

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